一、前言
肺癌的發(fā)病率和病死率居全球和中國惡性腫瘤之首[1]。2015年中國新發(fā)腫瘤患者392.9萬例,死亡233.8萬例,新發(fā)肺癌78.7萬例,死亡63.1萬例[2] 。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌總體的85%,大部分初診時已為晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)、抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑的應用已顯著提高了患者生存。
晚期NSCLC為抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點領(lǐng)域,創(chuàng)新藥物眾多,臨床證據(jù)鏈日趨復雜,涌現(xiàn)出了復雜的終點指標和研究設(shè)計——包括替代終點、中間臨床終點和其它創(chuàng)新終點;并出現(xiàn)共同終點平行檢驗、復合終點序貫檢驗等復雜設(shè)計?,F(xiàn)有指導原則尚不能涵蓋。因此,本文旨在闡述當前晚期NSCLC臨床試驗終點的一般性設(shè)計與審評考慮,期望為抗腫瘤藥物研發(fā)人員在晚期肺癌的臨床試驗設(shè)計和終點選擇上提供參考,科學、高效地確定藥物療效,提高臨床研發(fā)效率,使患者更早獲益。
本指導原則適用于支持晚期NSCLC適應癥注冊的臨床試驗設(shè)計及終點選擇。本指導原則所涉及的抗腫瘤藥物試驗設(shè)計同樣應遵循臨床試驗設(shè)計的一般原則,包括但不限于人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(international conference for harmonization,ICH)所發(fā)布的E8、E9、E10和E17等指導原則,以及國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)已發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導原則》和《抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》等相關(guān)內(nèi)容。
本指導原則所涉及的觀點代表當前NMPA對晚期NSCLC臨床試驗設(shè)計和終點選擇的審評認識,不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況。鼓勵研發(fā)從業(yè)人員探索科學創(chuàng)新的終點和試驗設(shè)計,并及時與NMPA的審評部門溝通和交流。
二、背景
當前晚期NSCLC的治療目標為延長生命和提高生活質(zhì)量,關(guān)鍵注冊研究的試驗終點應能有效反映臨床獲益的指標或事件。上世紀九十年代前批準的抗腫瘤藥物多以總生存期(overall survival,OS)為主要終點。OS的定義明確、客觀穩(wěn)健,是反映患者生存獲益的金標準,但試驗耗時長且需較大樣本量。監(jiān)管部門為加速藥品上市、改善治療可及性,對難治疾病背景下具有突出臨床獲益的藥物實施加速審批,即允許使用可合理預測臨床獲益的替代終點,如:客觀緩解率(objective response rate,ORR)和無進展生存期(progression free survival,PFS)為主要終點支持新藥批準上市[3-5]。
近年晚期NSCLC的治療模式已從基于組織病理學的細胞毒化療,轉(zhuǎn)變?yōu)榛隍?qū)動基因突變等療效預測生物標志物的分子靶向治療,以及免疫、細胞毒和抗血管生成等藥物聯(lián)合治療。監(jiān)管部門通?;谥苯拥呐R床獲益批準新藥,如OS的延長和腫瘤相關(guān)癥狀的改善,也可接受可預測臨床獲益的替代終點批準新藥,如較高的ORR和足夠的緩解持續(xù)時間(duration of response,DOR),監(jiān)管機構(gòu)需要權(quán)衡替代終點和創(chuàng)新研究設(shè)計對臨床獲益評價的影響。本指導原則將對療效評估的一般性監(jiān)管要求及支持批準的終點選擇進行討論。
三、抗腫瘤藥物臨床試驗的常用終點
抗腫瘤藥物臨床試驗常用的終點依據(jù)來源可分為三類:基于死亡事件的終點,如OS及OS率;基于腫瘤測量的終點,如采用實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)評估的ORR,或基于RECIST和訪視的至進展時間(time to progression,TTP)、PFS和至治療失敗時間(time to treatment failure,TTF)等;基于癥狀評估的終點如疼痛的減輕、生活質(zhì)量(quality of life,QoL)等患者報告結(jié)果(patient report outcome,PRO)。
終點的選擇應結(jié)合腫瘤分期、既往治療和起效特點等因素綜合考量。
表1、晚期NSCLC藥物常用臨床試驗終點比較
(一)基于死亡事件的終點
OS定義為從隨機化到任何因素導致患者死亡的時間。OS的判定精確可靠,不易偏倚,常作為首選終點。以O(shè)S為主要終點的臨床試驗需采用隨機對照設(shè)計,常需較大樣本量和更長的隨訪時間,易受到交叉和后續(xù)治療影響。
OS率定義為自隨機化至指定時間節(jié)點同一試驗組內(nèi)生存的受試者所占的比例,為OS的中間臨床終點,在既往研究中可作為次要終點,隨機臨床試驗中,可通過OS率的比較觀察到治療組的獲益,如1年OS率。雖然OS率的計算精確可靠并將更早達到,但OS率通常作為描述性終點,OS率的評估更多受到時間選擇的影響,其臨床意義和統(tǒng)計學意義尚不明確,提前分析OS率將導致破盲不利于生存獲益的檢驗,現(xiàn)階段OS率多作為次要終點和支持性證據(jù)。
(二)基于腫瘤測量的終點
腫瘤臨床治療?;诓≡畹挠跋駥W評估結(jié)果決策,腫瘤測量的終點被視為具有臨床獲益相關(guān)性。RECIST(目前為1.1版本)是目前廣泛應用于NSCLC的療效評價標準。隨著免疫檢查點抑制劑的使用,免疫治療療效評價標準(immune response evaluation criteria in solid tumors,iRECIST)開始應用于臨床試驗,但對照組為標準化療時不適用iRECIST判斷PFS。目前在以新藥注冊為目的的腫瘤免疫治療臨床試驗中,RECIST 1.1仍為最常用的腫瘤療效判定標準,推薦在單純免疫治療及“頭對頭”設(shè)計的免疫治療臨床試驗中增加iRECIST評估標準,并與傳統(tǒng)RECIST結(jié)果進行對比。
ORR定義為腫瘤體積縮小達到預先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者比例。ORR為完全緩解(complete response,CR)與部分緩解(partial response,PR)的比例之和,ORR不包括疾病穩(wěn)定(stable disease,SD),排除了疾病自然病程的影響,相比疾病控制率(disease control rate,DCR),ORR可更可靠反映藥物的抗腫瘤活性,是單臂臨床試驗常用替代終點。
DOR定義為腫瘤第一次評估為客觀緩解至第一次評估為PD或PD前任何原因死亡的時間,反映了ORR的持續(xù)時間。
PFS定義為從隨機化至出現(xiàn)腫瘤客觀進展或全因死亡的時間,是OS的替代終點。與TTP相比,PFS包括了任何原因?qū)е碌乃劳?,與OS相關(guān)性更高,且不受后續(xù)治療影響,是隨機對照設(shè)計臨床試驗最常用的替代終點。
TTP定義為從隨機化至出現(xiàn)腫瘤客觀進展的時間,不包括死亡。TTP能精確反映治療帶來的近期生存獲益,由于排除了死亡,TTP對治療臨床獲益的相關(guān)性差于PFS和TTF。
TTF定義為從隨機化至治療失敗或退出試驗的時間,退出試驗的原因可為患者要求、疾病進展、死亡或不良事件等。與PFS相比,TTF覆蓋了非疾病進展導致的退出,并可包括疾病進展后的繼續(xù)治療,是綜合的臨床終點。因TTF不能充分將藥物的療效和耐受性等因素區(qū)分,當前,不常用于抗腫瘤藥物確證性研究的主要研究終點。
TTP、PFS和TTF結(jié)果的判定均受訪視間隔設(shè)計和試驗質(zhì)量的影響,如由失訪或在研究期間未觀察到終點事件而產(chǎn)生的刪失和截尾值過多,將影響以上終點結(jié)果的分析。
肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的納入及終點指標考慮
腦轉(zhuǎn)移是導致晚期NSCLC疾病進展和治療失敗的重要原因,有癥狀患者需進行臨床干預。既往晚期NSCLC臨床試驗多排除腦轉(zhuǎn)移患者,或僅入組經(jīng)局部和系統(tǒng)治療病情穩(wěn)定的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者,因此臨床試驗結(jié)果不能反映藥物對腦轉(zhuǎn)移患者的療效,將導致重要有效性信息的缺失。考慮肺癌腦轉(zhuǎn)移高發(fā),且控制腦轉(zhuǎn)移為轉(zhuǎn)移性NSCLC重要治療目標,鼓勵基于藥物前期的臨床研究結(jié)果,在試驗中納入腦轉(zhuǎn)移患者。注意在基線收集完整準確的腦轉(zhuǎn)移信息,在療效評估中增加局部轉(zhuǎn)移獲益的評價,如顱內(nèi)緩解率、顱內(nèi)緩解持續(xù)時間和出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)疾病進展時間等。
(三)基于癥狀評估的終點
腫瘤患者癥狀和體征的改善被認為是直接的臨床獲益,而非替代終點。監(jiān)管當局可能基于顯著的癥狀改善(如惡性積液的控制、癌性乏力的改善和骨相關(guān)事件的改善等)批準新藥上市。復合癥狀終點中的不同癥狀指標應具有相似的臨床重要性,其臨床獲益不僅歸因于單個指標的改善,對復合終點進行分析時應對具體單個指標進行分析。
當以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點時,應當能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是試驗組藥物毒性的減小或缺失。如選擇具體癥狀緩解作為終點,受試者需在基線時存在該癥狀并且癥狀由疾病導致。
數(shù)據(jù)缺失、評價不充分將增加癥狀終點的評價復雜性,應嚴格執(zhí)行訪視計劃使訪視完成率均衡和最大化,統(tǒng)計分析計劃(statistical analysis plan,SAP)應說明如何處理缺失數(shù)據(jù),當患者停止治療時應該繼續(xù)收集可供分析的信息。應進行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集。存在多重檢驗情況時,需要在SAP中說明必要的一類錯誤控制方法。
參考文獻
[1]Siegel RL,Miller KD,Jemal A. Cancer statistics,2016. CA Cancer J Clin. 2016. 66(1): 7-30.
[2]鄭榮壽,孫可欣,張思維,等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析,中華腫瘤雜志,2019,41(1):19-28.
[3]Downing NS,Aminawung JA,Shah ND,Braunstein JB,Krumholz HM,Ross JS. Regulatory review of novel therapeutics--comparison of three regulatory agencies. N Engl J Med. 2012. 366(24): 2284-93.
[4]Carpenter D,Zucker EJ,Avorn J. Drug-review deadlines and safety problems. N Engl J Med. 2008. 358(13): 1354-61.
[5]Greene JA,Podolsky SH. Reform,regulation,and pharmaceuticals--the Kefauver-Harris Amendments at 50. N Engl J Med. 2012. 367(16): 1481-3.
[6]Nishino M,Giobbie-Hurder A,Gargano M,Suda M,Ramaiya NH,Hodi FS. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements. Clin Cancer Res. 2013. 19(14): 3936-43.
[7]Seymour L,Bogaerts J,Perrone A,et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol. 2017. 18(3): e143-e152.
[8]Lin NU,Lee EQ,Aoyama H,et al. Response assessment criteria for brain metastases: proposal from the RANO group. Lancet Oncol. 2015. 16(6): e270-8.
[9]Reck M,Rodríguez-Abreu D,Robinson AG,et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016. 375(19): 1823-1833.
[10] Khozin S,Weinstock C,Blumenthal GM,et al.Osimertinb for the treatment of metastatic EGFR T790M mutation-positive non-small cell lung cancer.Clin Cancer Res.2017,23(9):2131-35.
[11] Odogwu L,Mathieu L,Goldberg KB,et al.FDA benefit-risk assessment of osimertinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor for T790M mutation.Oncologist.2018,23(3):353-59.
[12]Ellis LM,Bernstein DS,Voest EE,et al. American Society of Clinical Oncology perspective: Raising the bar for clinical trials by defining clinically meaningful outcomes. J Clin Oncol. 2014. 32(12): 1277-80.
來源:國家藥品監(jiān)督局